Injeção intralesional de ácido hialurônico em pacientes afetados pela doença de Peyronie: resultados preliminares de um estudo piloto, prospectivo, multicêntrico.

A Doença de Peyronie (DP) é um distúrbio fibrótico localizado e adquirido, caracterizado pela deposição de colágeno e fibrina na forma de placa na túnica albugínea do pênis. Sua fisiopatologia é desconhecida e freqüentemente resulta em deformidade peniana, dor peniana e disfunção erétil, levando a um impacto negativo significativo na qualidade de vida dos pacientes, com taxas associadas de depressão de até 48%. Estimativas recentes de prevalência variam de 3,2% para 8,9% .

A etiologia da DP é amplamente desconhecida. Segundo as teorias populares atuais, um único evento traumático ou microtraumas repetidos durante a atividade sexual podem levar a uma resposta auto-imune de baixo nível, decorrente de uma reação inflamatória prolongada e complexa das fibras da túnica albugínea, que leva à formação de placa.

Do ponto de vista histórico, vale ressaltar que as primeiras descrições de uma condição peniana que poderia se referir à DP provavelmente datam do século XIII, e a primeira descrição acurada da DP foi relatada pelo anatomista italiano Gabriele Falloppio no século XVI. Em 1743, François Gigot de la Peyronie escreveu um artigo sobre PD, e seu nome estava associado à doença. Apesar dessa longa história, não há terapias médicas ou cirúrgicas e há uma escassez de conhecimento sobre a história natural da DP, embora tenha sido relatada recentemente estabilização da deformidade e melhorias em subconjuntos específicos de homens com DP não tratada.

A Associação Européia de Urologia e a Associação Americana de Urologia publicaram diretrizes de prática clínica para o diagnóstico, avaliação, tratamento e acompanhamento de pacientes com DP. A indicação cirúrgica é usada para corrigir a curvatura, permitir relações sexuais satisfatórias e é reservada para pacientes com doença estável por pelo menos 12 meses de evolução.

Várias opções não-cirúrgicas têm sido sugeridas para o tratamento da DP, incluindo farmacoterapia oral, terapia de injeção intralesional e outros tratamentos tópicos. Destes, a injeção de agentes farmacologicamente ativos diretamente nas placas penianas representa a opção de tratamento mais válida, porque as evidências atuais desencorajam o uso de agentes orais e tópicos. Em particular, as atuais diretrizes da prática clínica da American Association of Urology sugerem a administração intralesional de Clostridium histolyticum colagenase (CHC) em combinação com  interferon alfa-2b ou verapamil. No entanto, esses compostos produziram a possível ocorrência de eventos adversos graves, incluindo equimose peniana, inchaço, dor e ruptura corporal com colagenase; sinusite, sintomas semelhantes a gripe e inchaço peniano menor com interferão alfa-2b; e contusões penianas, tontura, náusea e dor no local da injeção com verapamil. Além disso, a terapia com colagenase é limitada pelo alto custo do composto. Com base nas evidências científicas atualmente disponíveis, o agente intralesional que apresenta a relação benefício-risco ótima está longe de ser determinado, e pesquisas adicionais de novos agentes intralesionais são fortemente necessárias.

O ácido hialurônico tem se mostrado eficaz em diminuir a formação de cicatriz e bloquear os efeitos de substâncias que geram inflamação e estresse oxidativo. Por esta razão, é amplamente utilizado em inúmeras aplicações médicas, incluindo cirurgia plástica (para tratamento de rugas e cicatrizes) e ortopedia (terapia intra-articular para osteoartrite) devido à sua eficácia terapêutica consolidada e viabilidade do ciclo de tratamento.

O presente estudo investigou se o uso intralesional de ácido hialurônico poderia fornecer um efeito positivo sobre a patogênese da DP por sua interferência nos processos inflamatórios e pró-fibróticos. Portanto, o objetivo deste estudo piloto prospectivo, multicêntrico, autonivelado e controlado, foi avaliar a eficácia de injeções intralesionais de ácido hialurônico para diminuir o tamanho da placa, diminuir a curvatura peniana e aumentar a satisfação sexual em pacientes afetados pela DP.

Métodos
Este é um estudo intervencionista de braço único, autocontrolado. Os pacientes foram inscritos a partir de 10 centros de andrologia italianos e avaliações clínicas pré-tratamento foram realizadas por urologistas experientes com o manejo da DP.

Homens sexualmente ativos com mais de 18 anos afetados pela DP foram elegíveis para este estudo. Os critérios do estudo incluíram (i) um nódulo ou placa palpável na túnica do pênis e (ii) dor no estado flácido ou durante ereções dolorosas. Os critérios de exclusão foram (i) placas calcificadas ou deformidade em ampulheta, conforme definido pela ultrassonografia Doppler duplex, (ii) terapia prévia com agentes orais ou injeções intralesionais, e (iii) disfunção erétil concomitante grave (Índice Internacional de Função Erétil [IIEF-5]). pontuação <7).

Após a avaliação preliminar para elegibilidade, incluindo histórias médicas e sexuais, exame físico e auto-administração de questionários IIEF-5, os pacientes incluídos foram convidados a submeter-se a um ciclo de 10 semanas de injeções semanais intraplaca com ácido hialurônico (0,8% de sódio altamente purificado ido hialurico sal 16 mg / 2 mL; Sinovial, IBSA, Lodi, Itia).

Todos os pacientes forneceram consentimento informado por escrito e o estudo foi aprovado pelo comitê de revisão institucional (comitê de ética da Universidade de Perugia, Perugia, Itália).

Pré-tratamento
Todos os pacientes foram submetidos à ultrassonografia com Doppler Duplex na condição basal e após a indução da ereção do pênis com o auxílio de uma injeção intracavernosa de tri-mix (papaverina 30 mg / mL, fentolamina 1 mg / mL, alprostadil 10 µg / mL). Doses repetidas foram administradas a um máximo de três doses até que a rigidez erétil completa fosse alcançada. Todos os procedimentos foram realizados pelo mesmo operador experiente em cada centro. A posição e tamanho da placa (o diâmetro mais longo foi considerado na avaliação dos resultados) foram cuidadosamente avaliados. A curvatura peniana foi medida usando um goniômetro na máxima rigidez peniana. Os pacientes foram estratificados em seis categorias de acordo com a curvatura peniana: 0 ° a 10 °, 10 ° a 20 °, 20 ° a 30 °, 30 ° a 40 °, 40 ° a 50 ° e maiores que 50 °. A autoavaliação da satisfação sexual foi medida usando uma escala analógica visual (VAS) de 0 a 10, onde 0 representou “não satisfeito” e 10 representou “satisfeito”.

Acompanhamento
Dois meses após o término da terapia, a curvatura peniana e o tamanho da placa foram reavaliados com a ultrassonografia Duplex-Doppler, conforme descrito anteriormente, e os resultados foram comparados com os valores pré-tratamento. Para avaliar a satisfação sexual, os pacientes repetiram o questionário IIEF-5 e a EVA para satisfação sexual. Eles também preencheram o questionário de Impressões Globais de Melhoria do Paciente (PGI-I), que é um questionário de um item projetado para avaliar a impressão do paciente sobre mudanças em sua condição. A PGI-I pede ao paciente que descreva melhor sua condição atual em comparação com antes do tratamento. As respostas são dadas em uma escala de sete pontos (1 = muito melhor, 2 = muito melhor, 3 = um pouco melhor, 4 = sem mudança, 5 = um pouco pior, 6 = muito pior, 7 = muito pior).

Resultados
De dezembro de 2012 a dezembro de 2014, foram selecionados 118 pacientes com DP. Destes, 65 pacientes preencheram os critérios de inclusão e receberam 10 tratamentos semanais com ácido hialurônico. Todos os pacientes completaram o ciclo de tratamento e compareceram à primeira consulta de acompanhamento (2 meses após o término da terapia).

A melhoria geral do questionário PGI-I foi de 69%. Oito pacientes declararam sentir-se “muito melhor”, 16 sentiram “muito melhor”, 21 sentiram “um pouco melhor”, 14 perceberam “sem mudança” e 6 (9%) se sentiram pior após o tratamento.

Nenhuma equimose ou hematoma no local da injeção e nenhuma dor relatada pelo paciente durante a injeção, foram observadas reações locais ou sistêmicas ao medicamento, incluindo efeitos colaterais adversos ou alterações sensoriais na ponta do pênis.

Discussão
Esse estudo piloto prospectivo, multicêntrico, intervencionista, autolaboratório, de braço único, investigou a eficácia do ácido hialurônico como tratamento intralesional para pacientes com DP e mostrou resultados preliminares encorajadores para melhoria no tamanho da placa, curvatura peniana e satisfação sexual geral.

O ácido hialurônico é um glicosaminoglicano encontrado na matriz extracelular. Em pH fisiológico, a molécula de hialuronato é altamente polarizada e, portanto, altamente solúvel em água. A absorção acentuada das moléculas de água pelo ácido hialurônico mantém a hidratação, a turgescência, a plasticidade e a viscosidade na matriz do tecido conjuntivo amorfo. Também atua como uma molécula antishock e um lubrificante como, por exemplo, no líquido sinovial, protegendo assim as células do estresse físico. É mais comumente usado para tratar a osteoartrite do joelho, onde o estresse oxidativo desempenha um papel importante na cartilagem,degeneração e início da doença. Radicais livres de oxigênio, como peróxido de hidrogênio (H2O2), íons de hipoclorito, (OCl−), o radical hidroxila (· OH) e ânions superóxido (O2−), estão envolvidos na transdução de sinal intracelular e processos celulares degenerativos. Altos níveis de radicais livres de oxigênio causam apoptose de condrócitos e degeneração da cartilagem, contribuindo assim para a patogênese da osteoartrite. Um consenso geral é que, na osteoartrite, o ácido hialurônico diminui os radicais livres de oxigênio no líquido sinovial, inibe a apoptose, promove a sobrevivência celular e diminui as concentrações de proteínas inflamatórias. Como resultado, o ácido hialurônico atua como antioxidante e como agente antiinflamatório.

O mesmo tipo de células envolvidas na osteoartrite desempenha um papel fundamental na fisiopatologia da DP. Nos estágios iniciais da DP, o estresse oxidativo induz a superexpressão de citocinas fibrogênicas e aumenta a síntese de colágeno. O fator de crescimento tumoral β1 aumenta os níveis de radicais livres de oxigênio, 21 e estes são os principais mediadores da síntese de colágeno, pois diminuem a atividade colagenase local e estimulam a superprodução de proteínas da matriz extracelular. A inflamação associada à DP envolve a superexpressão da sintase induzida do óxido nítrico e a produção de peroxinitrito nos corpos cavernosos e fibroblastos. Isso ocorre quando os níveis de óxido nítrico aumentam e os radicais de oxigênio e nitrogênio reagem com a superóxido dismutase para produzir peroxinitrito altamente tóxico e pró-fibrótico (ONOO−). Os efeitos adversos do ONOO− nos corpos cavernosos incluem peroxidação lipídica, fragmentação do DNA, dano proteico e nitração que causam dano celular e levam ao acúmulo de colágeno e, eventualmente, disfunção orgânica.

A DP tem sido tratada com algum sucesso pela injeção intralesional de diferentes drogas, particularmente quando os pacientes estão nos estágios iniciais dolorosos e progressivos, não apresentam placas calcificadas e têm um breve histórico de casos. Atualmente, os corticosteroides e o verapamil são os mais usados. No entanto, apenas um estudo controlado por placebo, cego, foi realizado com o uso de corticosteróides.Em um estudo não randomizado recente, Bennett e cols.25 trataram 94 pacientes com corticosteroides. seis injeções de verapamil intralesional administradas em semanas alternadas. A dor peniana foi aliviada em todos os pacientes e 18% apresentaram curvatura diminuída.
Um estudo controlado por placebo, cego e simples, investigou a eficácia do interferon no tratamento de placas em 103 pacientes com DP que receberam infiltrações intralesionais de interferon alfa-2b por 12 semanas. Em comparação com o placebo, a infiltração de interferon diminuiu significativamente a curvatura peniana média (27% versus 8,9%), o tamanho médio da placa (54,6% vs 19,8%) e a densidade média da placa (33,3% vs 11,1%).
Em pacientes com DP estável, o CHC foi proposto como efetivo no alívio de sintomas. Em um estudo controlado por placebo, duplo-cego de 49 pacientes, o CHC diminuiu o número e o tamanho da placa e a curvatura do pênis em 36% dos pacientes, comparados com 4% naqueles que receberam placebo. Vale ressaltar que o CHC é indicado em pacientes com placa estável, enquanto o ácido hialurônico deve ser considerado uma opção alternativa na fase inicial de DP; assim, os dois compostos não devem ser comparados diretamente.

Atualmente, a maioria das drogas usadas para injeção intraplaca na DP é “off-label”, com risco de efeitos colaterais sistêmicos (verapamil, esteróides) e locais (colagenase). Em contraste, o ácido hialurônico mostrou um baixo risco de efeitos adversos locais ou sistêmicos.

No presente estudo, o ácido hialurônico foi utilizado devido aos seus efeitos antiinflamatórios e antioxidantes, o que levou à resolução precoce de sintomas relacionados à placa e aos seus efeitos antifibróticos, que limitaram o crescimento da placa. Uma diminuição no tamanho da placa foi encontrada em mais da metade dos pacientes (57%), enquanto um aumento foi observado em apenas 6%.

Embora a medida do tamanho da placa possa ser influenciada pela variabilidade entre operadores, interpretamos a diminuição resultante no tamanho da placa como diretamente relevante para o tratamento e um sinal de evolução limitada de placa atribuível à eficácia do tratamento.

A análise estatística mostrou que a curvatura foi reduzida em 37% dos pacientes e melhorias significativas foram encontradas nos escores de satisfação sexual IIEF-5 e VAS em comparação com os dados de pré-tratamento. Embora o aumento numérico líquido do escore IIEF-5 tenha sido mínimo, vale a pena notar que, após o tratamento, a maioria dos pacientes apresentava função erétil restaurada (escore IIEF-5> 21) e melhora subjetiva geral significativa na função sexual. Além disso, a melhora relatada no tamanho da placa e na curvatura peniana, mesmo que estatisticamente significativa, é numericamente mínima. Independentemente do poder estatístico, esses resultados são clinicamente relevantes porque desencadeiam um comportamento positivo no paciente afetado pela DP, como demonstrado pelo aumento líquido na satisfação sexual. Infelizmente, a falta de comparação com um braço placebo limita a relevância desses dados.

O ácido hialurônico foi bem tolerado em todos os pacientes em termos de efeitos colaterais locais e sistêmicos, o que pode ser considerado uma vantagem real em comparação com outras drogas intralesionais disponíveis. Outro ponto é que, em nossa coorte de pacientes, o tempo médio desde o início da doença (sintomas e / ou curvatura) até o diagnóstico foi de 4,3 meses, sugerindo doença em estágio inicial na maioria dos casos. Com base nos mecanismos de ação do ácido hialurônico, especulamos que sua taxa de eficácia ótima possa ser alcançada neste subgrupo específico de pacientes com DP. No entanto, existem várias limitações ao presente estudo que devem ser consideradas na interpretação dos resultados. Primeiro, o desenho do estudo não foi randomizado e não controlado com placebo. Em segundo lugar, a amostra do estudo foi limitada e foi recrutada em 10 centros diferentes, com um número limitado de casos em alguns centros; uma sub-análise dos resultados de acordo com a experiência de um único centro não foi realizada. Ressaltamos que se a inscrição multicêntrica é considerada um viés para as características basais dos pacientes, então ela deve ser considerada representativa de um cenário de “vida real”, apoiando assim a força do estudo. Terceiro, a melhoria na satisfação da função sexual foi avaliada usando uma VAS, em vez de outras ferramentas validadas disponíveis.

Outros estudos prospectivos, randomizados, controlados com placebo, com coortes maiores de pacientes estratificados por estágio da doença, são extremamente necessários para estabelecer o real impacto do ácido hialurônico intralesional como uma opção terapêutica para a DP em estágio inicial, além de confirmar a alta tolerabilidade ao tratamento.

Conclusões
Este estudo prospectivo, multicêntrico e piloto avaliando a eficácia do ácido hialurônico como tratamento intralesional para pacientes com DP mostrou resultados preliminares encorajadores para melhora do tamanho da placa, da curvatura peniana e da satisfação sexual geral. Esta abordagem terapêutica parece ser preferencialmente indicada na fase inicial (ativa) da doença. O tratamento intralesional com ácido hialurônico é fácil de realizar e bem tolerado, com risco nulo de efeitos colaterais locais ou sistêmicos.

Fonte Bibliográfica:

Intralesional Injection of Hyaluronic Acid in Patients Affected With Peyronie’s Disease: Preliminary Results From a Prospective, Multicenter, Pilot Study
Alessandro Zucchi, MD, Elisabetta Costantini, MD, Tommaso Cai, MD, Giorgio Cavallini, MD, Giovanni Liguori, MD, Vincenzo Favilla, MD, Gaetano De Grande, MD, Giuseppe D’Achille, MD, Mauro Silvani, MD, Giorgio Franco, MD, Alessandro Palmieri, MD, Paolo Verze, MD.

The Journal of Sexual Medicine, June 2016Volume 4, Issue 2, Pages e85–e90

https://www.smoa.jsexmed.org/article/S2050-1161(16)00024-6/fulltext