As ereções são o resultado de uma interação complexa entre fatores neurais, vasculares, hormonais e psicológicos. A alteracão em qualquer uma ou todas essas vias pode resultar em disfunção erétil (DE). A DE é definida como uma incapacidade consistente ou recorrente de atingir e/ou manter ereção peniana suficiente para satisfação sexual. Vários estudos transversais e longitudinais indicam uma prevalência substancial de DE na população em geral.
As diretrizes atuais recomendam um processo de tomada de decisão compartilhada como base para o tratamento da DE, incluindo o uso de inibidores da fosfodiesterase-5 (PDE5is) por via oral, terapia de injeção intracavernosa e dispositivos de ereção a vácuo. Os PDE5is são geralmente preferidos pelos pacientes devido à sua eficácia; no entanto, uma proporção notável de indivíduos pode interromper o tratamento ao longo do tempo devido à diminuição da eficácia ou efeitos adversos. Em alguns casos, a intervenção cirúrgica com próteses penianas pode ser considerada uma terapia de primeira linha. Essas diretrizes fornecem uma estrutura para os médicos navegarem pelas diversas opções de tratamento disponíveis para DE, visando otimizar os resultados e a qualidade de vida dos pacientes.
Embora esses tratamentos convencionais tenham eficácia comprovada, há um interesse crescente na aplicação de terapias regenerativas para DE. Entre elas, a terapia com células-tronco (SCT), injeções de plasma rico em plaquetas (PRP) e terapia por ondas de choque de baixa intensidade (LiSWT) surgiram como modalidades promissoras. No entanto, dados comparativos que avaliam a eficácia dessas terapias regenerativas são limitados.
A meta-análise de rede permite a comparação indireta de várias intervenções diferentes.
Esta revisão sistemática e meta-análise de rede empregou uma estrutura bayesiana para comparar SCT, injeções de PRP e LiSWT para o tratamento de DE e quantificar seu impacto no IIEF.
Material e métodos
Em janeiro de 2024, foi realizada uma busca sistemática compatível com PRISMA nos bancos de dados online PubMed, MEDLINE, Scopus, Web of Science e Google Scholar. Os termos de busca incluíram as palavras-chave “Disfunção erétil”, “Manejo da disfunção erétil”, “Terapia por ondas de choque para disfunção erétil”, “Índice internacional de função erétil”, “Terapia por ondas de choque extracorpóreas de baixa intensidade”, “terapia com plasma rico em plaquetas” e “terapia com células-tronco”. Artigos semelhantes, artigos relacionados e referências de revisões identificadas também foram avaliados. O diagrama de fluxo PRISMA na Figura 1 mostra os estudos identificados, selecionados e incluídos. Esta revisão foi registrada no PROSPERO (CRD42023450137 Disponível em: https://www.crd.york.ac.uk/prospero/display_record.php?ID=CRD42023450137).
Os artigos elegíveis eram ensaios clínicos randomizados controlados (RCTs) comparando Li-ESWT, PRP e SCT com ou sem PDE5is para tratamento de DE e resultados relatados usando a pontuação IIEF para controles ou procedimentos simulados. Os estudos foram selecionados para documentação do tratamento de DE, com ou sem PDE5is. Uma análise de subgrupo incluindo os mesmos estudos, mas estratificados por cada dose de intervenção foi feita. O viés foi medido usando a ferramenta Cochrane Risk of Bias 2.
A pontuação IIEF foi previamente validada para avaliar a função sexual masculina em vários domínios e idiomas e as pontuações IIEF-5 e IIEF-Erectile Function (EF) serviram como nossa principal medida de resultado. Nosso resultado secundário foi a velocidade sistólica máxima (PSV) medida pelo Doppler peniano. A lista de estudos selecionados foi avaliada para elegibilidade e extração de dados por dois autores (GS, DOR), com uma sessão de conciliação adicional onde as diferenças nos dados de extração foram resolvidas por consenso com um terceiro autor (DEHG). Médias extraídas, desvios-padrão e tamanhos de grupo foram inseridos no Review Manager 5.4 para meta-análise pareada, relatando diferenças médias padronizadas (SMD) e intervalos de credibilidade de 95% (CrI) para pontuações IIEF e diferença média (MD) para PSV. A heterogeneidade foi avaliada usando o I2% de Higgins. Os intervalos de confiança relatados foram usados para estimar o erro padrão usando a fórmula: (Limite superior – Limite inferior)/3,92.10 O SMD dos gerentes de revisão foi usado como o efeito/diferença do tratamento, e o cálculo acima mencionado foi usado como o erro padrão.
Ambas as abordagens frequentista e bayesiana foram consideradas. Ambas demonstraram ter resultados não diferentes. Uma abordagem bayesiana foi escolhida devido à capacidade adicional de realizar meta-regressões e quantificar diretamente a incerteza. Um modelo foi criado a partir da rede analisada, que foi usada para executar simulações de Monte Carlo de cadeia de Markov com 5000 burn-ins, 100 000 iterações de inferência e um fator de afinamento de 10. Os ajustes do modelo foram avaliados pela análise de traço e densidade. Para análise específica de medicamentos e dosagens, os dados foram analisados usando modelos de efeitos fixos e aleatórios. Esses modelos foram comparados usando o critério de informação de desvio bayesiano, com diferenças de 2–5 consideradas significativas, favorecendo o modelo de menor pontuação. Além disso, os gráficos de Gelman-Rubin foram analisados para o fator de redução de escala potencial com valores de 1,05 na última iteração ou menos considerados adequados. A consistência do modelo de rede foi analisada usando o método de divisão de nós. Tanto a curva P-rank quanto a superfície sob a classificação cumulativa (SUCRA) foram consideradas para classificação de tratamento, pois ambas demonstraram ser não diferentes. A SUCRA usando a função SUCRA do pacote dmetar foi escolhida devido à familiaridade com o pacote. Pontuações SUCRA mais altas refletem um melhor tratamento teórico. A metarregressão foi realizada para quantificar o impacto que o uso concomitante de PDE5i teve nos tamanhos de efeito estimados. Além disso, dadas as variações no uso de pontuações IIEF, com alguns estudos usando a pontuação total enquanto outros usando versões abreviadas, uma segunda metarregressão foi realizada para quantificar o impacto que essas variações tiveram nos resultados apresentados.
Resultados
Foram incluídos 16 estudos com 907 pacientes; 10 foram submetidos a SCT, 100 foram submetidos a PRP e 370 foram submetidos a LiSWT.17-32 427 pacientes serviram como controles. Ao analisar o agrupamento de pacientes por dosagem de tratamento, descobrimos que no grupo SCT, 10 pacientes receberam MSC. Além disso, no grupo LiSWT, 233 foram submetidos a LiSWT a 0,09 mJ, 95 foram submetidos a LiSWT a 0,15 mJ e 42 foram submetidos a LiSWT a 0,2 mJ. Finalmente, no grupo PRP, 30 receberam 2 injeções de 10 cc, 50 pacientes receberam 3 injeções de 6 cc e 20 pacientes receberam 2 injeções de 5 cc. A Tabela 1 resume os estudos incluídos.
Índice internacional de função erétil – Função erétil
A estratificação do tratamento por intervenção geral incluiu SCT, PRP e LiSWT. Uma rede de 4 nós de efeitos aleatórios dos 16 estudos para os diferentes tratamentos é exibida na Figura 2. Dessas intervenções, SCT teve uma SMD vs controle de 0,92 [95% CrI -0,49, 2,3] e a classificação mais alta, em SUCRA = 0,664. PRP teve uma SMD vs controle de 0,83 [95% CrI 0,15, 1,5] e SUCRA = 0,645. Finalmente, LiSWT mostrou uma SMD de 0,84 [95% CrI 0,49, 1,2] e SUCRA = 0,654. Essas descobertas são exibidas na Figura 3 com os valores SUCRA em material suplementar. O ajuste de meta-regressão para o uso de PDE5i não foi significativo entre os estudos que usaram PDE5i e os que não usaram. Comparações pareadas adicionais de cada intervenção versus outra são exibidas na tabela de efeitos relativos no material suplementar.
Ao estratificar cada modalidade de tratamento por doses específicas, a intervenção incluída para SCT foi MSC. O grupo LiSWT foi ainda estratificado em intensidades de administração de 0,09, 0,15 e 0,2 mJ/mm2. No grupo PRP, as intervenções consistiram em duas injeções de 10 cc, três injeções de 6 cc cada e duas injeções de 5 cc cada. A análise revelou que doses de Li-SWT de 0,15 e 0,09 mJ/mm2 tiveram uma diferença estatisticamente significativa. Destes, LiSWT 0,15 mJ/mm2 teve o maior SMD vs controle de 1,1 [95% CrI 0,35, 1,9] e a classificação mais alta, em SUCRA = 0,734, seguido por LiSWT 0,09 mJ/mm2 SMD vs controle de 0,75 [95% CrI 0,26, 1,2] e SUCRA = 0,510. Essas descobertas são exibidas na Figura 4 com os valores SUCRA no material suplementar. O ajuste de meta-regressão para a administração de PDE5 não foi significativo. A comparação adicional em pares de cada intervenção vs outra é exibida na tabela de efeitos relativos no material suplementar.
Volume sistólico de pico
Apenas seis estudos relataram valores de PSV, para um total de 272 pacientes; 10 foram submetidos a SCT, 70 foram submetidos a PRP e 61 foram submetidos a LiSWT. Um total de 131 pacientes receberam um placebo ou tratamento simulado, conforme apropriado. A estratificação do tratamento por intervenção geral incluiu SCT, PRP e LiSWT. Tanto LiSWT quanto PRP mostraram uma diferença significativa no PSV com uma MD de 5,2 [95% CrI 3,2, 7,2] e uma MD de 13,0 [95% CrI 10,0, 15,0], respectivamente. Essas descobertas são exibidas na Figura 5 com os valores SUCRA no material suplementar. O ajuste de meta-regressão para a administração de PDE5i não foi significativo. A comparação adicional de pares de cada intervenção versus outra é exibida na tabela de efeitos relativos no material suplementar.
Discussao
Esta meta-análise de rede avaliou evidências de alta qualidade de RCTs avaliando diferentes intervenções regenerativas para DE. Nossas descobertas sugerem que PRP, SCT e Li-SWT são intervenções eficazes para melhorar as pontuações IIEF em pacientes com DE. Ao estratificar por doses específicas, LiSWT a 0,15 e a 0,09 mJ/mm2 demonstrou a maior eficácia na melhoria das pontuações IIEF.
Terapias regenerativas para DE estão surgindo com o objetivo de reparar tecido erétil danificado, facilitando, em última análise, a preservação a longo prazo da função erétil.33 PRP é uma dessas terapias, obtida por meio de centrifugação sequencial de sangue autólogo para isolar plasma de glóbulos brancos e vermelhos, resultando em uma concentração de plaquetas que excede o nível fisiológico. O PRP é rico em várias citocinas, quimiocinas e fatores de crescimento. Essas substâncias desempenham papéis cruciais na modulação de respostas inflamatórias e imunológicas, recrutando células-tronco e promovendo a proliferação de células epiteliais, endoteliais e musculares lisas. Além disso, elas estimulam a angiogênese, restauram o fluxo sanguíneo normal e estabilizam a matriz extracelular, facilitando o rejuvenescimento do tecido no local da administração do PRP com efeitos sistêmicos mínimos. Semelhante ao PRP, o SCT pode restaurar tecidos endoteliais, musculares lisos e neuronais, melhorando assim a função erétil. Alternativamente, um efeito parácrino proposto sugere que células-tronco injetadas liberam fatores com propriedades anti-inflamatórias e regulam a cinética do óxido nítrico e do cálcio. O SCT também parece reduzir o estresse oxidativo, que está associado à melhora da função erétil. Estudos sugeriram que o LiSWT pode aumentar a capacidade erétil aumentando a concentração de óxido nítrico sintase no tecido peniano. Além disso, o impacto físico dos efeitos da cavitação por ondas de choque é proposto para levar à abertura da arquitetura microvascular ocluída.
Nossa análise sugere que o LiSWT parece ser uma intervenção eficaz para aumentar o IIEF. Além disso, um estudo anterior de Ruffo et al.40 mostrou que ele também pode atuar sinergicamente com o PRP, proporcionando uma melhora ainda maior. Uma hipótese possível é que o LiSWT estimula a angiogênese e melhora o fluxo sanguíneo, enquanto o PRP aumenta esse efeito ao fornecer fatores de crescimento adicionais que promovem ainda mais a formação de novos vasos sanguíneos e melhoram a saúde vascular no pênis. Além disso, tanto o LiSWT quanto o PRP estimulam a regeneração do tecido e a produção de colágeno no tecido peniano. A combinação dessas terapias pode levar a melhorias mais significativas na saúde e função do tecido peniano.
Essas terapias também ganharam considerável atenção na ortopedia devido ao seu potencial para promover a cura e a regeneração do tecido. Eles mostraram-se promissores no tratamento de várias condições, incluindo osteoartrite, lesões nos tendões e distúrbios musculoesqueléticos, oferecendo aos pacientes alternativas potenciais aos tratamentos convencionais, como cirurgia ou medicamentos. Por exemplo, Pretorious et al.45 mostraram que as injeções intra-articulares de PRP foram tão eficazes quanto os corticosteroides intra-articulares na melhora da dor, rigidez e função geral da articulação em pacientes com osteoartrite bilateral do joelho.
Uma descoberta importante do nosso estudo indica a possibilidade de um efeito “dose-resposta” associado à densidade de energia, com 0,15 mJ/mm2 parecendo ser a configuração de energia mais eficaz. Mais investigações são necessárias para determinar se uma densidade de energia mais baixa não gera uma resposta robusta e se níveis de energia mais altos resultam em trauma que inibe a angiogênese. Curiosamente, nossa análise mostrou que houve um aumento significativo no PSV, que se correlaciona com as melhorias do IIEF.
A interpretação de nossas descobertas no contexto de melhorias clinicamente significativas requer consideração cuidadosa, dada a abordagem metodológica de nossa meta-análise. Nossos resultados são expressos como SMDs, que não correspondem diretamente a pontos na escala original do IIEF. Essa padronização permite a comparação entre estudos usando diferentes versões do IIEF, mas complica a aplicação de valores estabelecidos de Diferença Clínica Mínima Importante (MCID). Embora existam valores de MCID para o domínio IIEF-EF, variando de 2 para DE leve a 7 para DE grave, eles não podem ser aplicados diretamente aos nossos resultados de SMD.46 Além disso, alguns estudos incluídos usaram o IIEF-5, para o qual os valores de MCID validados não estão disponíveis. Embora esses resultados sugiram melhorias potencialmente significativas, sua significância clínica deve ser interpretada com cautela. É importante observar que esses resultados agregados podem não se aplicar uniformemente a todos os pacientes, dada a variabilidade na gravidade da DE basal, resposta individual ao tratamento e a heterogeneidade nas medidas de resultados usadas entre os estudos. A relevância clínica desses efeitos pode diferir com base na população específica de pacientes e na versão do IIEF usada. Este estudo está sujeito a várias limitações. Particularmente, a heterogeneidade observada nos grupos de controle e durações de acompanhamento nos estudos incluídos representa um fator restritivo significativo. Alguns estudos incorporaram procedimentos simulados, enquanto outros não, contribuindo para essa heterogeneidade. Além disso, variações na gravidade das coortes de pacientes analisadas em cada estudo, bem como o agrupamento de diferentes gravidades da doença, contribuem ainda mais para a heterogeneidade geral. Além disso, o estudo SCT incluído relatou pontuações IIEF de base idênticas e desvios-padrão entre os grupos, o que é estatisticamente improvável em um ensaio randomizado. Além disso, os desvios-padrão foram notavelmente diferentes daqueles relatados em outros estudos SWT e PRP, incluindo para o grupo de controle. Essa inconsistência levanta preocupações sobre a confiabilidade dos dados. Essas observações sugerem um risco potencialmente alto de viés, particularmente em relação às melhorias significativas relatadas com SCT. Aconselhamos os leitores a interpretar esses resultados com cautela.
Mais trabalho é necessário, particularmente ensaios controlados randomizados comparando essas modalidades frente a frente, com acompanhamento de longo prazo para determinar a sustentabilidade da melhoria. Além disso, estudos futuros devem incorporar medidas objetivas, como medições de velocidade doppler peniana para correlacionar com melhorias subjetivas em pontuações de funções eréteis relatadas por pacientes. Além disso, esforços para estabelecer valores de MCID para tamanhos de efeito padronizados no tratamento de DE podem aumentar muito a interpretabilidade de descobertas meta-analíticas neste campo.
Conclusão
Nossas descobertas indicam que LiSWT e PRP podem ser intervenções promissoras para DE. LiSWT e PRP demonstraram melhorias estatisticamente significativas, embora a relevância clínica e a extensão de seu impacto permaneçam questionáveis. Mais pesquisas são necessárias para determinar a eficácia do SCT para a função erétil.
Fonte Bibliográfica:
The Journal of Sexual Medicine, Volume 21, Issue 12, December 2024, Pages 1152–1158,
