Estudo avalia terapias regenerativas para disfunção erétil.

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Terapias regenerativas para disfunção erétil. Ondas de Choque, Células Tronco e Plasma Rico em Plaquetas.

As ereções são o resultado de uma interação complexa entre fatores neurais, vasculares, hormonais e psicológicos. A alteracão em qualquer uma ou todas essas vias pode resultar em disfunção erétil (DE). Definimos a DE como uma incapacidade consistente ou recorrente de atingir e/ou manter ereção peniana suficiente para satisfação sexual. Vários estudos transversais e longitudinais indicam uma prevalência substancial de DE na população em geral.

As diretrizes atuais recomendam um processo de tomada de decisão compartilhada como base para o tratamento da DE, incluindo o uso de inibidores da fosfodiesterase-5 (PDE5is) por via oral, terapia de injeção intracavernosa e dispositivos de ereção a vácuo. Os pacientes geralmente preferem os PDE5is devido à sua eficácia; no entanto, muitos indivíduos podem interromper o tratamento ao longo do tempo por causa da diminuição da eficácia ou dos efeitos adversos. Em alguns casos, os médicos podem considerar a intervenção cirúrgica com próteses penianas como uma terapia de primeira linha. Essas diretrizes fornecem uma estrutura para os médicos navegarem pelas diversas opções de tratamento disponíveis para DE, visando otimizar os resultados e a qualidade de vida dos pacientes.

Embora esses tratamentos convencionais tenham eficácia comprovada, há um interesse crescente na aplicação de terapias regenerativas para DE. Entre elas, a terapia com células-tronco (SCT), injeções de plasma rico em plaquetas (PRP) e terapia por ondas de choque de baixa intensidade (LiSWT) surgiram como modalidades promissoras. No entanto, dados comparativos que avaliam a eficácia dessas terapias regenerativas são limitados.

A meta-análise de rede permite a comparação indireta de várias intervenções diferentes.

Esta revisão sistemática e meta-análise de rede empregou uma estrutura bayesiana para comparar SCT, injeções de PRP e LiSWT para o tratamento de DE e quantificar seu impacto no IIEF.

Material e métodos

Em janeiro de 2024, foi realizada uma busca sistemática compatível com PRISMA nos bancos de dados online PubMed, MEDLINE, Scopus, Web of Science e Google Scholar. Os termos de busca incluíram as palavras-chave “Disfunção erétil”, “Manejo da disfunção erétil”, “Terapia por ondas de choque para disfunção erétil”, “Índice internacional de função erétil”, “Terapia por ondas de choque extracorpóreas de baixa intensidade”, “terapia com plasma rico em plaquetas” e “terapia com células-tronco”. Artigos semelhantes, artigos relacionados e referências de revisões identificadas também foram avaliados. O diagrama de fluxo PRISMA na Figura 1 mostra os estudos identificados, selecionados e incluídos. Esta revisão foi registrada no PROSPERO (CRD42023450137 Disponível em: https://www.crd.york.ac.uk/prospero/display_record.php?ID=CRD42023450137).

Os pesquisadores incluíram ensaios clínicos randomizados controlados (RCTs) que compararam Li-ESWT, PRP e SCT com ou sem PDE5is no tratamento de DE, relatando resultados com base na pontuação IIEF para controles ou procedimentos simulados. Eles selecionaram os estudos que documentaram o tratamento de DE, com ou sem PDE5is. Também realizaram uma análise de subgrupo, estratificando os mesmos estudos por cada dose de intervenção. Para medir o viés, utilizaram a ferramenta Cochrane Risk of Bias 2.

Os pesquisadores validaram previamente a pontuação IIEF para avaliar a função sexual masculina em vários domínios e idiomas. Eles utilizaram as pontuações IIEF-5 e IIEF-Erectile Function (EF) como principal medida de resultado, enquanto a velocidade sistólica máxima (PSV), medida pelo Doppler peniano, foi usada como resultado secundário. Dois autores (GS, DOR) avaliaram a lista de estudos selecionados para elegibilidade e extração de dados, resolvendo diferenças por consenso com um terceiro autor (DEHG) em uma sessão de conciliação adicional.

Eles inseriram as médias extraídas, desvios-padrão e tamanhos de grupo no Review Manager 5.4 para realizar uma meta-análise pareada, relatando diferenças médias padronizadas (SMD) e intervalos de credibilidade de 95% (CrI) para pontuações IIEF, além da diferença média (MD) para PSV. Eles avaliaram a heterogeneidade usando o I2% de Higgins. Para estimar o erro padrão, calcularam a fórmula: (Limite superior – Limite inferior)/3,92, utilizando os intervalos de confiança relatados. Eles trataram o SMD do Review Manager como a diferença/efeito do tratamento e aplicaram o cálculo mencionado como o erro padrão.

Os pesquisadores consideraram tanto abordagens frequentistas quanto bayesianas, observando que ambas demonstraram resultados equivalentes. Escolheram a abordagem bayesiana por sua capacidade de realizar meta-regressões e quantificar diretamente a incerteza. Com base na rede analisada, eles criaram um modelo e realizaram simulações de Monte Carlo de cadeia de Markov, utilizando 5000 burn-ins, 100 000 iterações de inferência e um fator de afinamento de 10.

Os pesquisadores avaliaram os ajustes do modelo por meio da análise de traço e densidade. Para analisar medicamentos e dosagens específicas, eles usaram modelos de efeitos fixos e aleatórios. Em seguida, compararam esses modelos utilizando o critério de informação de desvio bayesiano, considerando diferenças de 2–5 como significativas e favorecendo o modelo com menor pontuação. Além disso, analisaram os gráficos de Gelman-Rubin para o fator de redução de escala potencial, considerando adequados os valores de 1,05 ou menos na última iteração. Eles analisaram a consistência do modelo de rede utilizando o método de divisão de nós. Por fim, consideraram tanto a curva P-rank quanto a superfície sob a classificação cumulativa (SUCRA) para a classificação de tratamentos, já que ambas se mostraram equivalentes.

A SUCRA. Os pesquisadores escolheram a função SUCRA do pacote dmetar devido à familiaridade com o pacote. Eles observaram que pontuações SUCRA mais altas refletem um melhor tratamento teórico. Para quantificar o impacto do uso concomitante de PDE5i nos tamanhos de efeito estimados, realizaram uma metarregressão. Além disso, considerando as variações no uso das pontuações IIEF — com alguns estudos utilizando a pontuação total e outros empregando versões abreviadas —, realizaram uma segunda metarregressão para medir o impacto dessas variações nos resultados apresentados.

Resultados

Foram incluídos 16 estudos com 907 pacientes; 10 foram submetidos a SCT, 100 foram submetidos a PRP e 370 foram submetidos a LiSWT.17-32 427 pacientes serviram como controles. Ao analisar o agrupamento de pacientes por dosagem de tratamento, descobrimos que no grupo SCT, 10 pacientes receberam MSC. Além disso, no grupo LiSWT, 233 foram submetidos a LiSWT a 0,09 mJ, 95 foram submetidos a LiSWT a 0,15 mJ e 42 foram submetidos a LiSWT a 0,2 mJ. Finalmente, no grupo PRP, 30 receberam 2 injeções de 10 cc, 50 pacientes receberam 3 injeções de 6 cc e 20 pacientes receberam 2 injeções de 5 cc. A Tabela 1 resume os estudos incluídos.

Índice internacional de função erétil – Função erétil

A estratificação do tratamento por intervenção geral incluiu SCT, PRP e LiSWT. Uma rede de 4 nós de efeitos aleatórios dos 16 estudos para os diferentes tratamentos é exibida na Figura 2. Dessas intervenções, SCT teve uma SMD vs controle de 0,92 [95% CrI -0,49, 2,3] e a classificação mais alta, em SUCRA = 0,664. PRP teve uma SMD vs controle de 0,83 [95% CrI 0,15, 1,5] e SUCRA = 0,645. Finalmente, LiSWT mostrou uma SMD de 0,84 [95% CrI 0,49, 1,2] e SUCRA = 0,654. Essas descobertas são exibidas na Figura 3 com os valores SUCRA em material suplementar. O ajuste de meta-regressão para o uso de PDE5i não foi significativo entre os estudos que usaram PDE5i e os que não usaram. Comparações pareadas adicionais de cada intervenção versus outra são exibidas na tabela de efeitos relativos no material suplementar.

Ao estratificar cada modalidade de tratamento por doses específicas, a intervenção incluída para SCT foi MSC. O grupo LiSWT foi ainda estratificado em intensidades de administração de 0,09, 0,15 e 0,2 mJ/mm2. No grupo PRP, as intervenções consistiram em duas injeções de 10 cc, três injeções de 6 cc cada e duas injeções de 5 cc cada.

A análise revelou que doses de Li-SWT de 0,15 e 0,09 mJ/mm2 tiveram uma diferença estatisticamente significativa. Destes, LiSWT 0,15 mJ/mm2 teve o maior SMD vs controle de 1,1 [95% CrI 0,35, 1,9] e a classificação mais alta, em SUCRA = 0,734, seguido por LiSWT 0,09 mJ/mm2 SMD vs controle de 0,75 [95% CrI 0,26, 1,2] e SUCRA = 0,510. Os estudos exibiram essas descobertas na Figura 4, com os valores SUCRA disponíveis no material suplementar. O ajuste de meta-regressão para a administração de PDE5 não apresentou significância. Eles também exibiram a comparação adicional em pares de cada intervenção contra outra na tabela de efeitos relativos, que está no material suplementar.

Volume sistólico de pico

Apenas 6 estudos de terapias regenerativas para disfunção erétil relataram valores de PSV, para um total de 272 pacientes. Destes, 10 foram submetidos a SCT, 70 foram submetidos a PRP e 61 foram submetidos a LiSWT. Um total de 131 pacientes receberam um placebo ou tratamento simulado, conforme apropriado. A estratificação do tratamento por intervenção geral incluiu SCT, PRP e LiSWT. Tanto LiSWT quanto PRP mostraram uma diferença significativa no PSV com uma MD de 5,2 [95% CrI 3,2, 7,2] e uma MD de 13,0 [95% CrI 10,0, 15,0], respectivamente. Essas descobertas vistas na Figura 5, com os valores SUCRA disponíveis no material suplementar. O ajuste de meta-regressão para a administração de PDE5i não apresentou significância. Eles também exibiram a comparação adicional de pares de cada intervenção contra outra na tabela de efeitos relativos, que está no material suplementar.

Discussão

Esta meta-análise de rede avaliou evidências de alta qualidade de RCTs avaliando diferentes intervenções regenerativas para DE. Nossas descobertas sugerem que PRP, SCT e Li-SWT são intervenções eficazes para melhorar as pontuações IIEF em pacientes com DE. Ao estratificar por doses específicas, LiSWT a 0,15 e a 0,09 mJ/mm2 demonstrou a maior eficácia na melhoria das pontuações IIEF.

Terapias regenerativas para disfunção erétil estão surgindo com o objetivo de reparar tecido erétil danificado, facilitando, em última análise, a preservação a longo prazo da função erétil.33 PRP é uma dessas terapias, obtida por meio de centrifugação sequencial de sangue autólogo para isolar plasma de glóbulos brancos e vermelhos, resultando em uma concentração de plaquetas que excede o nível fisiológico. O PRP é rico em várias citocinas, quimiocinas e fatores de crescimento.

Assim. Essas substâncias desempenham papéis cruciais na modulação de respostas inflamatórias e imunológicas, recrutando células-tronco e promovendo a proliferação de células epiteliais, endoteliais e musculares lisas. Além disso, elas estimulam a angiogênese, restauram o fluxo sanguíneo normal e estabilizam a matriz extracelular. Isso facilita o rejuvenescimento do tecido no local da administração do PRP com efeitos sistêmicos mínimos. Semelhante ao PRP, o SCT pode restaurar tecidos endoteliais, musculares lisos e neuronais, melhorando assim a função erétil.

Entretanto, alternativamente, um efeito parácrino proposto sugere que células-tronco injetadas liberam fatores com propriedades anti-inflamatórias e regulam a cinética do óxido nítrico e do cálcio. O SCT também parece reduzir o estresse oxidativo, que está associado à melhora da função erétil. Estudos sugeriram que o LiSWT pode aumentar a capacidade erétil aumentando a concentração de óxido nítrico sintase no tecido peniano. Além disso, o impacto físico dos efeitos da cavitação por ondas de choque é proposto para levar à abertura da arquitetura microvascular ocluída.

Nossa análise sugere que o LiSWT parece ser uma intervenção eficaz para aumentar o IIEF. Além disso, um estudo anterior de Ruffo et al.40 mostrou que ele também pode atuar sinergicamente com o PRP, proporcionando uma melhora ainda maior. Uma hipótese possível é que o LiSWT estimula a angiogênese e melhora o fluxo sanguíneo, enquanto o PRP aumenta esse efeito ao fornecer fatores de crescimento adicionais que promovem ainda mais a formação de novos vasos sanguíneos e melhoram a saúde vascular no pênis. Além disso, tanto o LiSWT quanto o PRP estimulam a regeneração do tecido e a produção de colágeno no tecido peniano. A combinação dessas terapias pode levar a melhorias mais significativas na saúde e função do tecido peniano.

Essas terapias regenerativas para disfunção erétil também ganharam considerável atenção na ortopedia devido ao seu potencial para promover a cura e a regeneração do tecido. Eles mostraram-se promissores no tratamento de várias condições, incluindo osteoartrite, lesões nos tendões e distúrbios musculoesqueléticos. Isso oferece aos pacientes alternativas potenciais aos tratamentos convencionais, como cirurgia ou medicamentos. Por exemplo, Pretorious et al.45 mostraram que as injeções intra-articulares de PRP foram tão eficazes quanto os corticosteroides intra-articulares na melhora da dor, rigidez e função geral da articulação em pacientes com osteoartrite bilateral do joelho.

Uma descoberta importante do nosso estudo indica a possibilidade de um efeito “dose-resposta” associado à densidade de energia, com 0,15 mJ/mm2 parecendo ser a configuração de energia mais eficaz. Contudo, devemos investigar para determinar se uma densidade de energia mais baixa não gera uma resposta robusta e se níveis de energia mais altos resultam em trauma que inibe a angiogênese. Curiosamente, nossa análise mostrou que houve um aumento significativo no PSV, que se correlaciona com as melhorias do IIEF.

A interpretação das descobertas no contexto de melhorias clinicamente significativas requer consideração cuidadosa das terapias regenerativas para disfunção erétil, dada a abordagem metodológica de nossa meta-análise. Nossos resultados são expressos como SMDs, que não correspondem diretamente a pontos na escala original do IIEF. Sendo assim, essa padronização permite a comparação entre estudos usando diferentes versões do IIEF, mas complica a aplicação de valores estabelecidos de Diferença Clínica Mínima Importante (MCID).

Embora haja valores de MCID para o domínio IIEF-EF, variando de 2 para DE leve a 7 para DE grave, não conseguimos aplicá-los diretamente aos resultados de SMD.46. Além disso, alguns estudos incluídos usaram o IIEF-5, para o qual os valores de MCID validados não estão disponíveis. Embora esses resultados sugiram melhorias potencialmente significativas, devemos interpretar sua significância clínica com cautela.

Portanto, é importante observar que esses resultados agregados podem não se aplicar uniformemente a todos os pacientes. Isso ocorre, dada a variabilidade na gravidade da DE basal, resposta individual ao tratamento e a heterogeneidade nas medidas de resultados usadas entre os estudos.

Além disso, A relevância clínica dos efeitos nas terapias regenerativas para disfunção erétil pode diferir com base na população específica de pacientes e na versão do IIEF usada. Este estudo está sujeito a várias limitações. Particularmente, a heterogeneidade observada nos grupos de controle e durações de acompanhamento nos estudos incluídos representa um fator restritivo significativo. Alguns estudos incorporaram procedimentos simulados, enquanto outros não, contribuindo para essa heterogeneidade. Além disso, variações na gravidade das coortes de pacientes analisadas em cada estudo, bem como o agrupamento de diferentes gravidades da doença, contribuem ainda mais para a heterogeneidade geral.

O estudo SCT relata pontuações IIEF de base idênticas e desvios-padrão entre os grupos, isso é estatisticamente improvável em um ensaio randomizado. Além disso, os desvios-padrão foram notavelmente diferentes daqueles relatados em outros estudos SWT e PRP, incluindo para o grupo de controle. Essa inconsistência levanta preocupações sobre a confiabilidade dos dados. Essas observações sugerem um risco potencialmente alto de viés, particularmente em relação às melhorias significativas relatadas com SCT. Aconselhamos os leitores a interpretar esses resultados com cautela.

Para isso, mais trabalho é necessário acerca das terapias regenerativas para disfunção erétil. Particularmente ensaios controlados randomizados comparando essas modalidades frente a frente, com acompanhamento de longo prazo para determinar a sustentabilidade da melhoria. Além disso, estudos futuros devem incorporar medidas objetivas, como medições de velocidade doppler peniana para correlacionar com melhorias subjetivas em pontuações de funções eréteis relatadas por pacientes.

Além disso, esforços para estabelecer valores de MCID para tamanhos de efeito padronizados no tratamento de DE podem aumentar muito a interpretabilidade de descobertas meta-analíticas neste campo.

Conclusão

Assim, nossas descobertas indicam que LiSWT e PRP podem ser intervenções promissoras como terapias regenerativas para disfunção erétil LiSWT e PRP demonstraram melhorias estatisticamente significativas. Embora a relevância clínica e a extensão de seu impacto permaneçam questionáveis. Mais pesquisas são necessárias para determinar a eficácia do SCT para a função erétil.

Fonte Bibliográfica:

The Journal of Sexual Medicine, Volume 21, Issue 12, December 2024, Pages 1152–1158, (disponível em: https://academic.oup.com/jsm/issue/21/12)

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